Năm 2007, khi tỉnh Hà Tây chưa sáp nhập về Hà Nội, dự án đường trục phía Nam tỉnh Hà Tây được thủ tướng chính phủ Việt Nam chấp thuận.[4] Mục tiêu của dự án là xây dựng để hình thành tuyến đường mới nối từ trung tâm tỉnh lỵ Hà Đông đi xuyên qua các huyện phía Nam Thanh Oai, Ứng Hòa, Phú Xuyên của tỉnh Hà Tây phục vụ nhu cầu đi lại của người dân, giảm tải cho tuyến Quốc lộ 21B.

Năm 2008, khi Hà Tây sáp nhập về Hà Nội thì tuyến đường trục này cần kết nối với trung tâm thủ đô, cụ thể là hướng tuyến Ga Hà Nội - Kiến Hưng với việc đầu tư mới đường Tôn Thất Tùng kéo dài và nâng cấp các tuyến đường sẵn có trong nội đô. Tuyến đường trở thành tên gọi Dự án đường trục phát triển kinh tế, xã hội phía Nam Hà Nội và có thêm đoạn từ Ga Hà Nội đến Kiến Hưng.

Năm 2011, Tại các văn bản số 566/UBND-VP4 ngày 30/11/2011 của UBND tỉnh Ninh Bình và Tờ trình số 1687/TTr-UBND ngày 30/11/2011 của UBND tỉnh Hà Nam, hai tỉnh này đề nghị Thành phố Hà Nội có văn bản báo cáo Thủ tướng Chính phủ cho phép tỉnh Ninh Bình, tỉnh Hà Nam và Thành phố Hà Nội đầu tư tuyến đường từ Bái Đính đi Trung tâm Hội nghị Quốc gia Hà Nội (Hà Nội làm đoạn nối tiếp từ chùa Hương đến Trung tâm Hội nghị Quốc gia) bằng hình thức đổi đất lấy hạ tầng hoặc kinh phí thực hiện lấy từ nguồn thu đấu giá quyền sử dụng đất theo quy hoạch.[5]

Năm 2013, Tổng cục Đường bộ Việt Nam đã đề xuất xây đường cao tốc từ Hà Nội đi Bái Đính. Dự án có tổng chiều dài khoảng 91,5 km, được thiết kế theo tiêu chuẩn đường ô tô cấp II với 4 làn xe, tốc độ tối đa 100 km/h.[6]

Năm 2021, tại Quyết định 1454/QĐ-TTg Quy hoạch mạng lưới đường bộ thời kỳ 2021-2030, tầm nhìn đến năm 2050, Quốc lộ 21C trở thành tuyến quốc lộ chính yếu của khu vực phía Bắc với quy mô 4 - 6 làn xe.